厉小梅教授干燥综合征研究进展二

专家简介厉小梅教授主任医师，医院风湿科主任，安徽省医学会风湿病学分会主任委员，安徽省康复医学会风湿骨关节病专业委员会，常委、中国免疫学会终生会员，安徽省免疫学分会常委。

接上一期内容：干燥综合征研究进展（一），我们继续为您带来厉小梅教授分享的“SS研究进展（二）：临床表现、诊断及分类、治疗进展及预后”

概况

一般认为，pSS是良性疾病，以外分泌腺腺体受累为主要表现；

该病的个体异质性更强调了对早期腺体和腺体外表现的诊断及鉴别；

该病最常引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生；

SS-EULAR工作组通过文献回顾分析了SS的发病情况以及SS患者关节、皮肤、肺以及肾脏受累的表现

关节表现

53%pSS患者出现关节受累（关节痛和关节炎），关节炎约占16%；

关节炎常累及1个或多个关节，关节出现红、肿、热、痛；

关节炎分级的ESSDAI得分与受累关节数有关（中度，＜5个关节；重度，＞5个关节）；

71%的关节炎呈对称性，17%出现在单个关节，88%患者累及关节数＜5个；

关节炎主要分布为近端指间关节（35%）、掌指关节（35%）、腕关节（30%）；

放射学检查SS相关关节侵蚀不明显（5%），但是经骨骼肌US和MRI检查的关节侵蚀比例较高，pSS中抗-CCP抗体阳性率为7%；

肺部受累

呼吸道症状主要是持续性咳嗽和/或呼吸困难，肺部检测指标变化（PFTs，HRCT）；

pSS患者常出现慢性呼吸道症状；

呼吸困难（62%）、咳嗽（54%）、痰/啰音（14%）、胸痛（5%）和发热（2%）；

74%抗-SSA/Ro、82%抗-SSB/La抗体阳性；

肾脏受累

慢性肾小管间质性肾炎

pSS中主要的肾脏受累类型；

肾小管酸中毒（RTA）是主要临床表现；

常见类型为：Ⅰ、Ⅳ型远端RTA（97%）和Ⅱ型近端RTA（3%）;

71%抗-SSA/Ro、54%抗-SSB/La抗体阳性；

组织学检查：46%为RTA，94%为肾小管间质炎；

肾小球肾炎（GN）

占pSS的4%，女：男=19：1；

组织学活检表明，GN为急性或慢性肾小管炎症；

ESSDAI：轻度、中度、重度（24小时尿蛋白1g/d、1～1.5g/d、1.5g/d）；

72%抗-SSA/Ro、45%抗-SSB/La抗体阳性；

皮肤受累

环状红斑（AE）

pSS中AE发病率为9%；

发病年龄中位数为45岁，女：男=13：1；

91%抗-SSA/Ro和/或抗-SSB/La抗体阳性，其中两抗体均为阳性的有76%，仅抗-SSA/Ro抗体阳性的有1/9;

部位：面部（61%）、上肢（35%）、颈部（25%）、下肢、躯干和手部较少见；

皮肤血管炎

炎症活动性按受累面积分级：中度（＜18%体表面积），重度（＞18%体表面积），伴体表溃疡为重度；

pSS中9.7%存在血管炎，女：男=23：1；

88%患者有紫癜，少见伴有其他表现，如结节、斑状丘疹；

62%抗-SSA/Ro、34%抗-SSB/La抗体阳性；

冷球蛋白血症性紫癜（CV）和高γ球蛋白血症性紫癜（HGV）

HGV组人群RF血清阳性、白血球减少症、单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）和抗-SSA/Ro抗体发生率高；

CV组人群MGUS、低补体血症、高C4、SSB和周围神经病变发生率高；

两亚组人群和正常人群相比较，淋巴组织增生风险仅在CV组表现较高，提示冷球蛋白可作为淋巴组织增生的负性预测因子，而非HGV；

肌肉受累

1.3%患者出现肌肉乏力；

小部分因肌痛和肌肉坏死及肌电变化引起；

5/13例患者伴有肌炎（PM样），1/13例患者伴肌炎样包涵体；

罕见肌炎合并SS，伴CPK和肌电异常的病例；

乏力和疼痛

一项囊括例SS患者、研究心理因素对乏力的影响，发现乏力与疾病活动度无相关性；

对伴有精神病理性改变的患者：述情障碍和功能失调患者的乏力发生率较高；

自信与功能性正常的患者乏力发生率较低；

表明适当的教育和行为方式对该亚组患者对改善乏力有效；

中国人群pSS发病情况

临床和实验室特征：例患者的回顾性分析

年龄中位数为（46.8±14.4）岁（范围13～83岁），女性为96.5%；

最常见的临床表现为口干（50.2%）、眼干（31.4%）和关节痛（24.8%）；

92.6%的患者抗-SSA/Ro抗体阳性、49.2%的患者抗-SSB/La抗体阳性；

例患者行唇腺活检

58.5%的患者为Chisholm分级3级到4级；

全身腺体外表现的患者中间质性肺病（ILD）的发生频率为20.9%。ILD患者经常与抗-SSA/Ro抗体阳性（P=0.）和C3低水平相关；

最常见的肺功能损伤是小气道功能异常；

66例伴ILD的pSS患者（pSS-ILD）用高分辨率CT诊断并用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，其中18例患者肺功能有改善；

结论

唇腺活检和抗核抗体谱对pSS的诊断具有重要意义；

pSS患者合并ILD的比例很高，尤其是小气道功能异常；

糖皮质激素和免疫抑制剂的组合似乎对pSS-ILD患者治疗有效；

SS诊断与分级相关工具

唾液腺超声检查（SGUS）

一般对症治疗

外用0.03%他克莫司滴眼液可改善炎性或SS相关干眼的泪膜稳定性和眼表状态；

局部使用0.1%氟米龙（FML）治疗SS患者眼干症状较0.5%CsA症状改善更快；

长期小剂量糖皮质激素对控制SS相关的慢性、重度干眼症状和体征有效；

0.5%氯替泼诺与0.1%氟米龙相比，眼压升高的风险更低；

外用0.05%环孢素A对SS引起的干燥性角结膜炎治疗有效；

雾化吸入生理盐水可改善SS患者的发声和患者自评的严重程度评分；

SS患者的眼泪中lacritin明显减少；

局部lacritin给药对水液缺乏性干眼症有潜在治疗作用；

生物制剂治疗

利妥昔单抗（RTX）

临床试验中，虽然RTX治疗失败，并未获得主要治疗终点，但是在目前的大多数开放性试验中，RTX确实改善了疾病的活动度和疾病症状；

对症状复发患者进行2个周期的RTX治疗（RTXmg，静脉给药），患者耐受性好，症状得到改善，并且主、客观指标均得到明显改善；

阿巴西普

临床试验中，对伴有系统并发症、病程≤5年，至少伴有一项B细胞活化生物指标的患者，阿巴西普治疗28周后，60%患者获得主要终点，主要临床症状（腮腺肿大）、实验室指标、系统活动性和B细胞生物标志物也得到改善；

对疲乏和疼痛VAS得分改善有限；

对唾液流率和Schirmer检测无改善作用；

安全性好，同狼疮治疗相似；

贝利单抗

对贝利单抗28周治疗无效的患者持续治疗至52周，3/4的患者获得生物学疗效；

贝利单抗可改善唾液腺渗透性，减少淋巴细胞、Chisholm得分、聚集的BAFF表达细胞和B/T比；

治疗反应的唯一预测指标为外周血和唾液腺组织中的低NK细胞数；

贝利单抗可减少过表达的过渡期和幼稚CD27-B细胞数量，增加CD27记忆B细胞上BAFF受体的表达和下游循环BAFF水平；

有效改善临床量表评分，但唾液流量及泪液分泌试验没有改变；

硼替佐米

蛋白酶抑制剂——硼替佐米治疗难治性、严重pSS患者反应良好，对全身症状（尤其是疲劳）有明显改善，并降低血清球蛋白水平以及血清粘度。血小板减少性紫癜消失，并且强的松减量成功（首次报告，硼替佐米治疗难治性pSS病例）。

（年EULAR：SS治疗新靶点及新开始的临床试验）

白芍总苷（TGP）临床研究进展

TGP与HCQ在延缓NOD小鼠SS样发病中表现的效果相似；

TGP可通过上调颌下腺AQP-5及其mRNA表达而改善干燥综合征NOD小鼠颌下腺病理损伤；

PF改善实验性干燥综合征的症状，并下调Cyr61表达；

芍药苷可下调pSS患者外周血单个核细胞中ATP诱导的炎性细胞因子的产生和P2X7R表达；

（年EULAR：白芍总苷治疗SS的临床及免疫学结果）

唾液腺组织学检查（MSG-FS）与不良预后

MSG-FS不仅可用于pSS诊断，并且可辅助预测不良预后，比如出现pSS病程复杂的淋巴瘤和腺外表现等。建议：即使患者的临床表现和血清学指标已能够诊断pSS，仍需进行MSG活检；

活检检测SS患者唾液腺组织的生发中心样结构可作为NHL淋巴瘤发生的生物预测指标，并且可用于患者的风险分层，对预防性B细胞直接治疗的开始起到指导作用；

常规唾液腺组织学评估对于pSS的预后有重要意义，能帮助临床医师判断患者是否存在发展为NHL的风险；

淋巴瘤的发生

众所周知，pSS患者NHL与MALT-NHL（唾液腺和消化道）的发生风险是普通人群的10~15倍；

近期研究重点在于研究增加淋巴瘤发生风险的因素，包括基因水平、血清学、临床及组织学因素；

对小唾液腺组织学阳性且抗-SSA/Ro和/抗-SSB/La抗体阳性，以及组织学阳性且自身免疫抗体阴性的患者进行比较，发现：抗-SSA/Ro和/抗-SSB/La抗体阴性是pSS发展成淋巴瘤的保护因素；

SS伴NHL患者中RF是淋巴瘤发展的独立危险因素，ESSDAI是SS患者淋巴瘤发生的不利预测因素；

伴淋巴瘤诊断的患者ESSDAI越高，死亡风险越高，事件（血液病复发、治疗失败、疾病进展、组织学转变以及死亡等）发生率越高；

中、高度国际预后指数（IPI）得分与高死亡和事件发生率、较差的整体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）相关；

BAFF的产生、其他细胞因子和黏附因子（CCL11和CXCL13）以及引起NK-kB过度活化进而导致B细胞异常增生的基因异常均与NHL的发生相关；

pSS中CXCL13和CCL11血清水平与淋巴瘤及疾病活动性

唾液腺异位生发中心（GC）是NHL发生的预测因素；

CCL11和CXCL13与异位GC的发生有相关性；

淋巴瘤患者CXCL13水平更高，CCL11水平有升高的趋势。

低C4和高BAFF水平与NHL发生有关；

CCL11和CXCL13水平与类风湿因子、κ/λ游离轻链比及β2微球蛋白水平呈正相关；

CXCL13是唯一与疾病活动相关的参数；

结论：CXCL13和CCL11与疾病活动及淋巴瘤的发生之间有关联，强调pSS患者长期B细胞活化、疾病活动和淋巴瘤发生之间有连续性。

住院情况——～年期间收集的例SS患者研究分析表明

主要住院原因：疾病活动度和严重性高，以及感染；

伴腺体外器官受累和严重器官损伤的患者住院风险更高；

心血管风险——意大利一项囊括例SS患者的研究表明

与正常人群相比，较高的脑血管事件（缺血性卒中）和心血管事件（心脏病）只发生于伴高血压和高胆固醇血症的患者中；

死亡——一项囊括10项研究、共例SS患者的分析表明：与正常人相比，SS患者死亡率更高

3大死亡原因包括：心血管事件、感染和恶性淋巴组织增生；

与死亡风险密切相关的因素包括：疾病活动度指数、淋巴组织增生的引起的腺体肿胀、腺体外器官受累、低补体血症以及冷球蛋白血症；

SS患者静脉血栓风险增加；

以上内容的介绍主要是对SS发病机制、临床表现、血清学检查及治疗方法等相关文献进行的总结。分析出近期SS的研究热点为疾病本身的异质性和复杂性。

而对SS的研究迫切需要确定疾病发生的潜在分子机制，便于研发新型、有效的治疗药物，也有利于筛选适合的、对治疗药物有效的患者亚群进行临床研究。

长按下方







































北京中科医院都是假的
北京中科医院曝光