单洋淼生殖医学专栏自然流产与染色体异常

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临床上可观察到或经检测发现的自然流产病例近50%与胚胎染色体异常有关，而染色体异常的配偶发生自然流产的几率也显著高于染色体正常的配偶。因此，自然流产与染色体异常关系十分密切。

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临床常见染色体病

临床上染色体异常分为数目异常和结构异常两类。染色体病是由于染色体数目或结构异常而发生的疾病。染色体数目异常比结构异常更常见。染色体数目异常可表现为非整倍体，即其数目并非单倍体的整倍数，在数目上出现多或少于整倍体。

如45或47条染色体，常见的非整倍体患者是某对染色体不是2条而出现3条，称为三体综合征。如果某对染色体缺少1条，则为单体综合征，还可表现为多倍体，即染色体数目整倍多于单倍体，如三倍体69条，四倍体92条。多倍体患者很少见，流产胎儿组织细胞发生机会较高。

常见的染色体结构异常有缺失，环状染色体，易位，重复，倒位和等臂染色体等。

缺失：染色体丢失一段。由于遗传基因随染色体断片而丢失，可造成该个体患严重的多发缺陷。

环状染色体：一条染色体的两端发生断裂，两侧末端结构丢失，断端相关连接形成环状染色体。

易位：两条非同源染色体，同时发生断裂，断落片段由一条染色体移至另一条染色体的断端上形成易位染色体。如果易位造成染色体的点缺失，基因断裂损伤或位置效应，从而导致表型异常，为不平衡易位。如果没有遗传物质的得失，表型正常，为平衡易位。

重复：一条染色体的断体移至同源染色体的相应部位上，造成该同源染色体此段重复。

倒位：一条染色体两处断裂，中间的片段倒转°后，再与两断连接起来，形成倒位，倒位可发生两臂间，也可发生在臂内。

等臂染色体：是否丝粒分裂异常所致，正常应该是纵裂开合。如果横裂分开，短臂与短臂，或长臂与长臂相接，各形成等臂染色体。

常见染色体病的基本特征：

21-三体综合征又称先天愚型，DOWn综合症。其染色体核型有标准型47+21嵌合型：46/47+21；易位型：46-D，+1（Dp）或46，-G，+t（Gq）。临床表现:智力低下，特殊面容：鼻梁低，眼距宽，外眦向上，常张口伸舌；鄂弓高，头颅小而圆，枕部平坦；身材矮，四肢短，肌张力低下，关节松弛；某些患者有先天性心脏病，男性患者常伴有单侧睾丸未降，另可有胃肠道畸形，无肛，唇裂，腭裂，多指等；免疫功能低下，50%在5岁内死亡，8%可超过40岁。

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特纳（Turner）综合症是由于X染色体缺失或结构异常所致的染色体异常性疾病，其常见的染色体核型为45.X，也有组织细胞一部分染色体缺失而剩余的另一部分细胞染色体完全正常，即为嵌合型，如45.X/46，XX，还有部分患者X染色体结构发生改变，如长臂或短臂缺失，等臂染色体，环状染色体等，也有相似的临床表现，往往生长迟滞，第二性征不发育和原发闭经，常表现蹼颈，后发际低，宽乳距或肘部外翻等。

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克氏综合征：核形为47.xxy，是最常见的男性性染色体异常疾病。外形男性，但睾丸，阴茎较正常人小。有少许阴毛及胡须或无，喉结无或小，发音尖或女性声音，身体较高，骨骼较细，四肢相对长，部分患者乳房女性化，多无精子。

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染色体异常与自然流产的关系

1.自然流产胚胎染色体异常的类型，频率

临床至少50%的流产胚胎可检出染色体异常，其中最常见的是三体型，再依次是45x多倍体，染色体结构异常等。

2.流产胚胎染色体，核形分析的临床价值。

如果胚胎是非整倍体，可排除流产是母源性因素所致。如果流产组织染色体核形异常，下次妊娠的预后会相对乐观，因为已大多排除母源性原因。但流产组织的染色体核型分析不足常规检查，一般只作临床和科学研究。

3.染色体异常人群的流产风险评估

染色体异常的临床表现高度多样化。如染色体平衡易位者，临床与正常人无任何差异，而21-三体综合症患者往往智力低下，合并多种发育异常。更多类型的染色体异常不能成年即夭折，没有生育机会，需针对具体情况分析。

①染色体平衡易位

发生率近1/，是临床上比较常见的染色体异常类型。与染色体正常人婚后，其子代的核型可表现为正常核型，罗伯逊异位，三体型和单体型四种，前两种无特殊异常临床表现，三体型胚胎常流产，发育畸形或出生后合并多种畸形。单体型不能存活，罗伯逊易位发生在同一编号的染色体之间时，称同源染色体易位，其临床表现示正常，但不可能生育健康后代。

②染色体多态性

也称异态性，即不同个体之间染色体结构和染色体的着色强度存在非病理性的细小差异，是正常个体的显带核型中均可发现的微小变异。染色体多态性主要表现为异染色质的异变，特别是含有高度重复DNA的结构异染色质。异染色质的异常会导致流产，不孕不育，死胎及其他症状的临床效应。

常染色体三体型个体多发生宫内死亡，出生后很早夭折或严重异常，不能生育，如18-三体综合征，13-三体综合征的个体不会产生生殖细胞。21-三体综合征的男性患者无生育能力，近50%为隐睾；女性患者有可生育能力，特别是嵌合性患者。其自然流产或死胎的发生率很高，常染色单体型是致死的。不会存在生育机会。

特纳综合征患者多数不孕，非嵌合型或嵌合型患者可能受孕，但流产风险较高。

47.xxx也称X3综合症或“超雌综合征”。可发生卵巢功能异常，间歇性闭经，乳房发育不良等。受孕后流产风险较高。

47.xyy也称超雄综合征，发生率约1/，表现为过度男性化，15%-20%患者有中度性腺功能减退，精子发生从正常到轻度受损，若精子正常能生育，流产的机会不会明显增加。

4.复发性流产患者接受产前诊断与种植前遗传学诊断临床意义

配偶中一方染色体异常时，均需提醒产前诊断和种植前遗传学诊断的必要性。

产前诊断是指在出生前对胚胎或胎儿的发育状态，是否患有出生缺陷等方面进行诊断，重点是染色体核型分析或进一步的基因诊断。

对于复发性流产孕妇，如已有明确配偶方的染色体异常，受孕后产前诊断是非常必要的。如果配偶双方染色体均正常，需结合以往流产胚胎是否发现过染色体异常，及此次妊娠时孕妇年龄，产前血清学筛选，胎儿超声检查等多项指标，综合分析，慎重决定进行多种介入性诊断的必要性。

上述常现的产前诊断方法并不能很好解决配偶—方染色体异常的生育问题。这部分人群胚胎染色体异常风险很高，若自然受孕，反复流产，清宫，严重伤害妇女身心健康，需更积极地干预手段。

染色体异常的胚胎种植可遗传学诊断（PGD）.是辅助生育技术与分子生物学技术相结合而发展的产前诊断技术，俗称第三代试管婴儿。PGD的运用对于染色体异常的配偶解决生育问题有重要意义。

PGD的适应症：

1

配偶一方染色体数目，结构异常如非整倍体，平衡易位，罗伯逊易位等。

2

家族中发生单基因遗传病，如地中海贫血，纤维囊性变，血友病等。

开展PGD为配偶一方染色体异常、反复流产的患者提供了非常重要的解决方法。

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