抗生素雾化吸入治疗VAP的机制和作用

抗生素雾化吸入治疗VAP的机制和作用

上海交医院重症医学科

抗生素雾化吸入是一种有效的将抗感染药物送达细支气管及肺泡的方法，自上世纪60年代首次经临床应用以来，其在肺囊性纤维化合并感染中的治疗价值已经获得广泛认可。进入21世纪以来，由于多重耐药（multidrugresistant，MDR）细菌的不断增加，同时基于对抗生素药代动力学的深入认识，抗生素雾化吸入疗法在呼吸机相关性肺炎（ventilatorassociatedpneumonia，VAP）中的地位进一步提升。

抗生素雾化吸入治疗VAP的原理

经CHINET10年的回顾性研究，由MDR细菌感染导致的VAP日趋多见，气道分泌物药敏结果表现为病原菌对于多个种类的抗生素最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）明显升高。高MIC意味着需要在感染部位达到高于细菌MIC值的药物浓度，才能对细菌生长和繁殖进行抑制和清除。高MIC导致静脉抗生素使用剂量增加的同时，也导致了药物副作用的增加。此外，临床常用的抗生素，如氨基糖苷类、糖肽类及β内酰胺类等，对于肺组织的穿透性差，静脉制剂的使用常导致肺泡上皮表面衬液（epithelialliningfluid，ELF）中的药物浓度过低，治疗效果有限。

抗生素雾化吸入的最大优势在于其可以直接通过逐级分支的支气管到达肺泡，在肺实质中达到较高的药物浓度（MIC甚至可以高达倍以上），可以有效清除致病菌。局部用药使得血液循环中药物浓度极低，减轻全身的毒副作用，同时使得肠道细菌暴露于抗生素的风险大大下降。而肠道细菌长期暴露于抗生素下是诱导产生MDR菌的高危因素之一。因此，抗生素雾化吸入能通过局部给药的方式，在肺实质中获得高药物浓度，有效清除致病菌，减轻药物全身毒副作用，降低了对细菌耐药的诱导。

抗生素雾化吸入治疗VAP的临床研究

1.氨基糖苷类抗生素的雾化吸入

据报道，氨基糖苷类抗生素的雾化吸入治疗在临床运用已经超过20年，但直到近几年，其雾化吸入的药代动力学特征才被研究者们所。多项研究结果均表明，雾化吸入氨基糖苷类抗生素可以在肺部感染区域达到非常高的药物浓度，且血药浓度维持在安全范围内。

年，Palmer研究团队组织了一项随机安慰剂对照试验，纳入43名VAP患者，经随机分组后，19名患者接受雾化吸入药物治疗（雾化组：革兰阳性菌，雾化吸入万古霉素；革兰阴性菌，雾化吸入庆大霉素），该研究采用与呼吸机同步的喷射雾化器。研究显示，雾化治疗组患者的临床症状改善快于安慰剂组，开始治疗4天后，雾化组只剩35.7%的患者具有肺部感染体征，而安慰剂组有78.6%的患者仍有肺部感染体征（P=0.05）。雾化组患者出现细菌耐药（0/19vs8/24，P=0.）少于安慰剂组，且呈现出更早的脱机呼吸机趋势（无呼吸机支持天数19vs0，P=0.）。年，Palmer等再次发表了一项单中心随机双盲安慰剂对照研究，雾化组24名患者根据痰革兰染色检出的细菌种类分别给予相应的雾化抗生素治疗（革兰阳性菌，万古霉素mg,q8h；革兰阴性菌，阿米卡星mg,q8h；阳性及阴性菌混合感染，以上药物联合使用）。研究结果显示，研究期间没有出现对雾化用抗生素耐药的菌株。雾化抗生素治疗明显降低了治疗前后患者临床肺部感染评分（P=0.）、白细胞计数（P=0.）和痰量（P=0.41）。

基于以上研究结果，雾化吸入氨基糖苷类抗生素的药代动力学参数优于静脉使用，且绝大多数患者对雾化吸入氨基糖苷类抗生素耐受良好，无严重的不良反应。其可以改善VAP患者的临床指标和微生物学指标，且不诱导产生新的耐药细菌，但是否改善患者的临床结局仍需要进一步研究证实。

2.黏菌素的雾化吸入

既往的一些研究对雾化吸入黏菌素对VAP的治疗作用进行了评估，主要结果如表1所示。大多数的研究结果都报道雾化吸入黏菌素对VAP有较高的临床治愈率和致病菌清除率，没有研究报道雾化吸入黏菌素治疗后产生肾毒性及耐药菌株。但这些研究都是回顾性的队列研究，其研究结果价值有限。

表1评估雾化吸入黏菌素对VAP治疗作用相关研究资料汇总

目前为止关于雾化吸入黏菌素治疗VAP的唯一随机对照安慰剂研究由Rattanaumpawan研究团队于年完成。名VAP患者在接受静脉抗生素治疗的基础上，随机分为治疗组：接受雾化吸入黏菌素(2.25MIU,bid)治疗；安慰剂组：接受生理盐水雾化治疗。结果显示，两组的研究终点（较好的临床结局，51%vs53.4%，P=0.84）和病死率（43.1%vs43.8%，P=0.81）相似，但雾化组患者的微生物学结局明显优于安慰剂组（60.9%vs38.2%，P=0.03），且未出现相关的不良事件。

基于以上研究结果，我们认为，雾化吸入黏菌素治疗革兰阴性菌引起的VAP是安全的，在微生物学结局及部分临床指标上，雾化吸入黏菌素的效果要好于静脉输注黏菌素，但并未带来病死率的下降。由此，基于目前的研究结果，只是建议将雾化吸入黏菌素作为MDR革兰阴性菌感染造成的VAP治疗失败、或没有其他治疗方案可供选择时的替代治疗措施。在此情况下，雾化吸入黏菌素可以与静脉输注抗生素联合使用或单独使用。

3.其他抗生素的雾化吸入

氨基糖苷类和黏菌素是目前研究最为广泛的两类雾化用抗生素。除此以外，研究者们也探讨了雾化吸入其他种类抗生素对VAP的治疗作用，如万古霉素、β内酰胺类抗生素等。在相关的研究中报道，雾化吸入这些种类的抗生素也可以改善VAP的细菌学和临床结局。但已经发表的研究数目少，且多为小样本的回顾性或观察性研究，不足以形成有力的证据供临床应用时参考。

抗生素雾化吸入治疗的副作用和局限性

对于VAP特别是MDR菌导致的VAP，抗生素雾化吸入疗法已经展现出了相当的优势和巨大潜力，但其同时具有副作用和局限性，需加以注意。

1.抗生素雾化吸入治疗可能延长机械通气时间和住院时间

抗生素雾化吸入治疗需要较长的雾化时间，可能会延长患者的机械通气时间。而为了提高患者抗生素雾化吸入的效率，治疗时需要调整呼吸机的部分参数（增大潮气量、延长吸气时间、降低吸气流速等），这可能导致患者不适感增强，为了使患者配合治疗，需要给予镇静治疗或将原镇静药物剂量加大，可能进一步延长患者的机械通气时间，并导致住院时间延长。

2.抗生素雾化吸入治疗对细菌耐药性的影响

目前已经发表的研究结果均未报道经抗生素雾化吸入诱导产生新的耐药细菌。但长期大量暴露于广谱抗生素会诱导细菌耐药是基本规律，抗生素雾化吸入疗法亦不能除外。目前需要进一步的研究和监测去明确雾化吸入抗生素治疗对细菌耐药的影响，另一方面需要在应用抗生素雾化治疗时，规划合理的剂量、频次、疗程等治疗方案，以尽可能减少对细菌耐药的诱导。

3.抗生素雾化吸入疗法的伦理学考虑

目前雾化使用的抗生素均为静脉制剂，但大多数抗生素静脉制剂均没有得到法律和监管上的许可用于雾化吸入治疗。从药理角度而言，部分抗生素静脉制剂中由于含有以亚硫酸盐为主的辅料，用于雾化吸入治疗时可能产生有害作用。因此，在伦理审批及药物使用监管方面仍处于灰色地带，需要进一步研发专门用于雾化的抗生素剂型。

综上，抗生素雾化吸入疗法作为VAP治疗的辅助措施，可以改善部分患者的细菌学和临床结局。但仍需要更多大样本、设计严谨、实施良好的研究对抗生素雾化吸入在VAP治疗中的作用进一步评估并明确最佳的给药方案。此外，我们也期待更好的雾化设备及雾化药物制剂研发，以提高和改善吸入抗生素治疗的效果。

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图文编辑：青暮

审稿：陈文森卢先雷

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