恶性卵巢性索间质肿瘤的辅助治疗

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》年4期-页

作者：曹冬焱，杨旎

作者单位：中国医医院妇产科，北京

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卵巢性索-间质肿瘤（ovariansexcord-stromaltumors）是一组具有异质性的良性或恶性肿瘤，起源于正常情况下能产生卵母细胞周围细胞的分裂细胞群，约占全部卵巢肿瘤的10%。一部分性索-间质肿瘤会分泌雌激素和雄激素，从而使患者出现雌激素过多或男性化的症状和表现，这些临床表现和激素测定可能有助于诊断。大多数卵巢性索-间质肿瘤是良性的，仅部分卵巢性索-间质肿瘤表现出复发和（或）转移的恶性生物学行为。恶性卵巢性索-间质肿瘤仅占全部原发性卵巢癌(恶性肿瘤)的1.2%，且与上皮性卵巢癌不同，大部分恶性性索-间质肿瘤患者在疾病早期即被诊断；并且恶性程度通常被认为是低级别的，罕有卵巢外、血管或淋巴结转移，罕有密集复发或广泛转移，极少危及生命。因此恶性卵巢性索-间质肿瘤治疗上以手术切除为主，只有更少数肿瘤在术后需要辅助治疗，术后辅助化疗的指征包括具有复发转移高危风险者（肿瘤破裂、期别晚、切除不净、核分裂像多、肿瘤成分恶性程度高等）；发生复发、转移的患者通常也需要化疗。放疗几乎不用，除非是无法手术切除、化疗又无效的孤立病灶。

在组织病理学上，卵巢性索-间质肿瘤被分为四大类：颗粒-间质细胞肿瘤、支持-间质细胞肿瘤、混合型或末分类的性索-间质肿瘤，以及类固醇细胞肿瘤。其中属于恶性的有第一大类中颗粒细胞瘤、第二大类中的支持-Leydig细胞瘤（中低分化、网状及含有异源成分者）、第三大类中的环管状性索瘤以及一小部分类固醇肿瘤。除手术治疗外，对于这些恶性卵巢性索-间质肿瘤何种情况下有实施辅助治疗的指征并无公认规范，是否获益多来自于小样本的回顾性病例报告，因为此类肿瘤远较上皮性卵巢癌少见，因而缺乏大样本多中心随机前瞻性临床试验那样的高质量循证医学证据。

1卵巢颗粒细胞瘤

卵巢颗粒细胞瘤（granulosacelltumor,GCT）是最常见的具有恶性潜能(即能够转移)的卵巢性索-间质肿瘤，占卵巢性索-间质肿瘤的70%，占全部卵巢恶性肿瘤的2%～5%。颗粒细胞瘤有成年型和幼年型两个亚型，成年型常发生于中老年女性(50～54岁)，幼年型更常见于儿童和青少年期女性。卵巢颗粒细胞瘤低度恶性，晚期复发，10年无瘤生存率在90%以上。

1.1卵巢颗粒细胞瘤的初次治疗

1.1.1手术治疗卵巢颗粒细胞瘤的初次手术治疗需按国际妇产科联合会(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)卵巢癌分期系统进行手术分期，分期手术是决定预后及指导术后治疗的重要因素。对于已完成生育的女性，推荐全子宫双附件切除术+盆腔腹膜后淋巴结切除。大多数颗粒细胞瘤局限于一侧卵巢，年轻的患者可以选择保留子宫和对侧卵巢的分期手术。但因颗粒细胞瘤分泌雌激素，可刺激子宫内膜增生甚至癌变，保留子宫者应注意排除子宫内膜的病变。

1.1.2术后辅助化疗ⅠA期卵巢颗粒细胞瘤预后良好，故术后无需进一步治疗。ⅠB或ⅠC期颗粒细胞瘤复发风险增加，术后可进行辅助化疗。超出卵巢的Ⅱ～Ⅳ期患者强烈推荐术后行辅助全身化疗，通常选用顺铂为主的联合化疗3至6程，被认为会延长无瘤生存期，尤其是对于分期较高、核分裂像较多的有复发高危因素的幼年型颗粒细胞瘤。也有研究认为高分期的成年型颗粒细胞瘤术后化疗可推迟复发，但缺乏前瞻性对比研究的可靠数据，但是也有意见认为只要肿瘤切净术后无需化疗，根据是此类肿瘤多远期复发，而且通常不致命，复发后再处理为时不晚。临床上应根据个人化疗风险、患者身体状况和治疗意愿，以及医疗机构的治疗标准和经验来制定个体化决策。美国妇科肿瘤学组(GynecologicOncologyGroup,GOG)正在进行的随机临床试验（GOG）将卵巢颗粒细胞瘤患者在术后被随机分配至接受紫杉醇+卡铂治疗（TC）或者博来霉素+顺铂+依托泊苷（BEP）治疗，我们期待这项设计良好的前瞻性随机对照研究结果可能会提供对这些具有高危因素的卵巢颗粒细胞瘤患者术后接受辅助化疗的获益情况有明确结论和评价。

1.2复发性卵巢颗粒细胞瘤的治疗

1.2.1手术治疗卵巢颗粒细胞瘤具有低度恶性、晚期复发的特点，第一次手术到复发的时间间隔多在5～10年以上，初次治疗时肿瘤破裂、核分裂像多，分期晚的患者复发间隔较短。复发部位通常在盆腔，上腹腔和腹膜后的复发也不少见。手术完全切除复发瘤或尽可能切净复发瘤有助于长期控制疾病。

1.2.2化学治疗卵巢颗粒细胞瘤复发手术切净后给予全身化疗是基于跟初治时高分期患者术后给予化疗可延长无瘤生存同样的考虑。对于手术后有残留病灶或不适合或无法手术切除的复发和转移肿瘤，更是建议给予全身治疗，多采取BEP等铂类联合化疗方案，通常可获得50%以上的临床缓解率。对铂类化疗不敏感者，可选用紫杉醇、环磷酰胺类、多柔比星等化疗药物作为二线治疗，虽然资料有限，但可以肯定有部分患者受益。

总的来说，除了最初的手术外，卵巢颗粒细胞瘤术后治疗并无统一标准。对于ⅠA期颗粒细胞瘤患者，单行手术是优选的治疗。对于ⅠC至Ⅳ期女性，一些专家组不推荐术后治疗，而其他专家组则推荐进行以铂类为基础的化疗，BEP是最常用的方案。NCCN指南推荐对Ⅱ～Ⅳ期卵巢间质肿瘤女性进行以铂类为基础的化疗(或对局限型肿瘤患者行放疗)，对高危Ⅰ期(即破裂的ⅠC期肿瘤)女性推荐“考虑”这些方案。对于有转移或减瘤不理想的患者，采用类似于生殖细胞肿瘤化疗方案(如博莱霉素、依托泊苷和顺铂方案)也是有效的。

2颗粒细胞瘤以外的其他恶性卵巢性索-间质肿瘤的治疗

2.1卵巢支持-间质细胞瘤（ovariansertoli-leydigcelltumors）这种肿瘤以存在产生雄激素的睾丸结构为特征。至少三分之一的患者会有闭经、多毛、声音粗、阴蒂增大、喉结明显等男性化表现，可以检测到血清中异常升高的睾酮。绝大多数肿瘤局限在单侧卵巢，良恶性取决于分化程度，高分化被认为是良性，几乎不发生复发和转移，一少部分中分化和大多数低分化肿瘤，以及网状结构和含有异源性成分者被认为是恶性，有复发、播散、转移的可能。与颗粒细胞瘤不同的是，支持-间质细胞瘤通常为早期复发，通常发生在初次治疗后的5年内。复发致死病例少见。

2.2卵巢环管状性索肿瘤(sexcordtumorwithannulartubule,SCTAT)这类特殊的性索-间质肿瘤被认为是介于支持细胞瘤和颗粒细胞瘤之间的肿瘤，其特点是镜下可见简单和复杂的环形管，可呈良性或恶性。约30%的SCTAT伴有Peutz-Jeghers（PJ）综合征(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)，是一种家族聚集性遗传性疾病。但大多数卵巢环管状性索肿瘤为散发病例。非PJ综合征相关性SCTAT几乎都为单侧性、体积较大且不伴钙化；受累人群年龄偏小，中位发病年龄约20岁左右。无Peutz-Jeghers综合征的卵巢环管状性索肿瘤患者初次手术时的转移率为20%，其手术分期也遵循卵巢恶性肿瘤的FIGO原则，术后发现非早期病变者应给予辅助化疗，化疗方案与其他恶性性索-间质肿瘤相似，首选BEP方案。复发肿瘤，博来霉素(Bleomycin,BLM)达终身剂量或治疗无反应，可采用VAC（长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺）或紫杉醇联合卡铂等卵巢恶性肿瘤常用的化疗方案。对顽固性复发无法切除的孤立性转移灶（如高位的腹膜后淋巴结转移，肺门或纵膈的淋巴结转移），可以考虑结合放射治疗。

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