糖皮质激素雾化吸入疗法概述

1基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗首选的给药方法。采用吸入疗法时，药物以气溶胶的形式输出，随呼吸气流进入体内。由于气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。其中，直径1-5μm的药雾微粒最为适宜，5μm的微粒绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体内；而0.5μm的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90%药雾微粒又可随呼气而排出体外。吸人药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布，如雾化吸人布地奈德(budesonide)混悬液时，输出的药雾微粒呈不规则形状，更容易在下呼吸道内分布。2糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位2.1?给药技术介绍2.1.1?射流雾化?以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用的雾化吸入器具，其原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒，其中大药雾微粒通过挡板回落至贮药池，小药雾微粒则随气流输出。药雾微粒的大小与气流的压力和流速有关，增加气流速度可使雾化输出量增加，减小药雾微粒，缩短雾化时间，并使患儿的依从性更好。在应用射流雾化吸入器时，药池的液量要充足，一般用量为3-4ml，可在5-10min内输出全部药液。对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿，建议以氧气作为驱动力，在雾化给药的同时提供氧气。必须强调，氧驱动雾化吸人的氧气流量以6-8L/min为宜。2.1.2滤网式(mesh)雾化?通过振动等方式使药液透过网孔进行雾化。与射流雾化相比，滤网式雾化输出的可吸入微颗粒的比例略低，价格较高，但是装置体积小、重量轻、便于携带，且使用时噪音小，还可以倾斜使用。目前滤网式雾化器的种类有限，滤网耐久性能较低是它的最大缺点。2.1.3超声雾化?通过压电晶片产生的1~2MHz的高频超声，从而在储药池的顶层液面形成雾粒，但对于混悬液而言，药雾微粒并不能完全到达能形成雾粒的液面顶层；同时，超声雾化的气雾水粒密度大，有效颗粒少，并可增加气道阻力；超声雾化器的高频还可以转化成热能，可能影响糖皮质激素类药物的活性。因此使用超声雾化器时，药雾微粒输出效能较低，大部分药物最终留存在残留液中，不适用于哮喘等喘息性疾病的治疗。由于不同雾化器输出微颗粒的效能差异较大，并可以直接影响到治疗效果，建议避免选用不能提供确切空气动力学数据及有关临床疗效证据的雾化器。2.2雾化吸人的给药特点?雾化吸入局部给药治疗指数高、安全性好。吸入药物可以直接作用于气道黏膜，局部作用强，且局部药物浓度愈高、疗效亦愈好。雾化吸人是最不需要患儿刻意配合的吸人疗法，适用于任何年龄的儿童。同时，一般雾化吸入治疗的药量仅为全身用药量的几十分之一，由此可避免或减少全身给药（如糖皮质激素）可能产生的潜在的不良反应。2.3临床地位?中国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》明确指出，糖皮质激素是治疗气道炎症最有效的药物，推荐吸入疗法为哮喘防治的主要给药途径，并强调ICS是哮喘急性发作和哮喘长期控制的一线药物。年版GINA（≤5岁儿童）指出，与年长儿童及成人一样，吸人疗法是≤5岁儿童哮喘治疗的基石。≤5岁儿童控制喘息的初始治疗首选ICS。布地奈德混悬液是目前美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准的唯一可用于≤4岁儿童的雾化ICS。3雾化ICS简介目前国内已有布地奈德混悬液和丙酸倍氯米松混悬液可以用于儿童雾化吸入。3.1作用机制ICS的作用机制分为经典途径（基因途径）和非经典途径（非基因途径）。经典途径是指激素与细胞浆内的激素受体（简称浆受体）结合，并转运进入细胞核后影响核酸的转录而缓慢地发挥抗炎作用；非经典途径是指激素与细胞膜激素受体（简称膜受体）结合，在数分钟内就能生效。但膜受体的数量仅占受体总量的10%~25%左右，而且它的解离常数远高于浆受体的解离常数。因此强调，只有更高剂量的ICS才能有效启动数量少／亲合力弱的膜受体快速通道，从而保证疗效。由于ICS作用快，因而不仅可作为长期维持治疗，也可在哮喘等气道阻塞性疾病急性发作时与速效支气管舒张剂联合应用以快速缓解发作。3.2药理ICS吸人人体后可以通过呼吸道和消化道两条途径进入血液循环。目前所用的绝大多数ICS进入肺部后几乎不被代谢亦不灭活，最终以原型进入血液循环，其中仅有25%左右可通过肝脏首过代谢灭活，而大部分则分布于全身组织。而在吸人时留存在口咽部的ICS，绝大多数经吞咽由消化道吸收进入血液循环，部分可通过肝脏首过代谢迅速灭活，不产生全身作用。因此ICS的全身生物利用度是经呼吸道和消化道进入血液循环的总和。不同药物的首过代谢率不同，如丙酸倍氯米松的首过代谢率仅为60%~70%，而布地奈德则高达90%以上，因此布地奈德混悬液雾化吸人的临床安全性更高。布地奈德的局部抗炎效应强于丙酸倍氯米松，是地塞米松的倍。目前不推荐使用地塞米松作为哮喘雾化吸入治疗的选择。肺内ICS的作用同时受药物分布、局部药物清除率、药物作用位点等因素的影响。由于不同年龄患儿的生理解剖特点和吸药方式不同，其吸人体内的ICS的药代动力学也有所不同。一般而言，儿童喉部较狭小，药雾更易在咽喉部滞留，年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少；同时，绝大多数吸入药物的代谢率均为儿童快于成人，因此儿童对ICS的清除率也高于成人。研究表明，儿童和成人吸入相同剂量的ICS后，两者的药时曲线下面积相似，因此患儿一般无需按公斤体质量计算用量。3.3疗效雾化吸入ICS可以有效减轻气道炎症和气道高反应性，控制哮喘症状，改善生命质量，改善肺功能，减少哮喘发作，降低哮喘病死率。吸入ICS的同时还可以联合吸入其他具有协同作用的药物，如β2RA等。联合吸人ICS和β2RA可以既抗炎又解痉，能更好地治疗哮喘、婴幼儿喘息等疾病。研究表明，口服糖皮质激素联合吸入布地奈德混悬液比单用泼尼松龙能更有效地降低哮喘的急性发作。对于雾化吸入ICS在哮喘患儿长期管理中的疗效已有多项研究。一项meta分析结果表明，与孟鲁斯特比较，ICS可使哮喘患儿发生需要使用全身激素的急性发作的风险降低17%。另一项为期52周的开放、随机、对照的多中心研究纳入例2~4岁轻度持续性哮喘患儿，雾化吸人布地奈德混悬液可显著减少需口服激素治疗的哮喘急性发作的风险。不同雾化吸人治疗药物在肺内分布有所不同，有研究显示幼龄儿童使用布地奈德混悬液吸人治疗的临床疗效更优于其他方法吸入ICS的疗效。3.4安全性雾化吸人ICS的不良反应很少。个别患儿使用不当可出现口腔真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药(1~2d)和局部抗真菌治疗即可缓解。其他还有声音嘶哑等，但停药后可自行消失。ICS的剂量因病情需要可以增加（尤其是急性期的治疗），但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的，在病情缓解后，推荐以中、小剂量维持治疗。年版GINA指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。研究表明，与安慰剂相比，ICS长期维持治疗的全身不良反应（生长迟缓、肾上腺抑制、白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗7—11年后．哮喘儿童仍可达到正常的成人身高。长期雾化吸人ICS时，应及时调整药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。3.5应用范围雾化吸入ICS主要用于气道炎症性疾病的治疗，可有效改善病情，医院内缓解急性期发作的主要治疗手段，也适用于家庭的长期控制治疗。3.6注意事项雾化吸人过程中要防止药物进入眼睛，使用面罩吸药时，在吸药前不能涂抹油性面膏，吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。此外，在采用射流雾化时，应尽可能使用口器吸人（年幼者应使用面罩吸入器），如使用面罩则以密闭式面罩优于开放式面罩，远离面部的开放式面罩会减少吸人肺内的药雾微粒量。呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响，儿童哭吵时吸气短促，药雾微粒主要以惯性运动方式留存在口咽部，而且烦躁不安也使面罩不易固定，因此最好在安静状态下吸人。（洪建国鲍一笑）







































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